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中國系全球乙肝病毒中高度流行區(qū)，用藥市場規(guī)模大（附報(bào)告目錄）

1、慢性乙肝疾病感染者數(shù)量

（1）慢性乙肝疾病概述

I.慢性乙肝病毒的全球流行病學(xué)及慢性乙肝的主要危害

慢性乙型肝炎（Chronic Hepatitis B，以下簡稱“慢性乙肝”）是指由乙型肝炎病毒（以下簡稱“乙肝病毒”）持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）數(shù)據(jù)顯示，全球約2.4億人為慢性乙肝感染者，其中，中國系全球乙肝病毒中高度流行區(qū)。根據(jù)2006年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，我國1~59歲一般人群乙肝病毒表面抗原（HBsAg）攜帶率為7.18%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有慢性乙肝感染者約9300萬人，其中慢性乙肝患者約2000萬例。

相關(guān)報(bào)告：北京普華有策信息咨詢有限公司《2020-2026年中國乙肝用藥行業(yè)發(fā)展分析及投資前景預(yù)測報(bào)告》

慢性乙肝對患者的生活和工作造成了極大影響，主要體現(xiàn)在以下幾方面：

A.感染慢性乙肝會(huì)大幅增加未來罹患肝硬化和肝癌的風(fēng)險(xiǎn)：現(xiàn)有研究表明，在未接受抗病毒治療的情況下，慢性乙肝患者5年肝癌發(fā)生率超過13.30%，而肝癌5年生存率僅為10.1%，嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量。臨床上，將持續(xù)感染乙型肝炎病毒超過6個(gè)月仍未清除者稱為慢性乙肝感染者，在慢性乙肝感染者中，肝功能正常、沒有相應(yīng)的肝炎癥狀的感染者稱為慢性乙肝攜帶者，肝功能異常、出現(xiàn)相應(yīng)的肝炎癥狀和體征的感染者稱為慢性乙肝患者。

B.除大幅增加未來罹患肝硬化和肝癌風(fēng)險(xiǎn)外，慢性乙肝患者通常還會(huì)出現(xiàn)身體乏力，消化道不適，肝區(qū)疼痛等臨床癥狀，部分病人進(jìn)展為肝纖維化后將有較大的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為肝硬化并將可能喪失勞動(dòng)能力，另外慢乙肝患者也會(huì)增加罹患結(jié)直腸癌、胰腺癌、腎癌等癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，上述病癥極大地影響了患者正常的生活、工作。

C.慢性乙肝患者，尤其是大三陽患者存在一定的感染性，主要通過血液、破損皮膚和粘膜、母嬰、性接觸等方式傳播。雖然上述感染性均可通過有效手段進(jìn)行防范或阻斷，但由于社會(huì)大眾及大部分患者自身對慢性乙肝的認(rèn)知并不充分，由于對傳播途徑等方面的誤解造成了社會(huì)上對上述患者人群的“隱性歧視”，對患者的就業(yè)和生活造成了極大的困擾。

II.乙肝病毒病原學(xué)及乙型肝炎自然史和發(fā)病機(jī)制

乙肝病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科，基因組長約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA，其基因組編碼HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒多聚酶和HBx蛋白等。近來研究發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒通過與肝細(xì)胞膜上的細(xì)胞受體20的結(jié)合感染正常的肝細(xì)胞。現(xiàn)有研究表明，乙肝病毒并不會(huì)直接損傷人體肝細(xì)胞。正常肝細(xì)胞受乙肝病毒感染后在細(xì)胞核內(nèi)會(huì)形成ccc DNA，受感染的肝細(xì)胞以其為“復(fù)制模版”，成為乙肝病毒復(fù)制的“工廠”，不斷產(chǎn)生新的乙肝病毒和ccc DNA，并感染更多的正常肝細(xì)胞，現(xiàn)有藥物無法定向清除細(xì)胞核內(nèi)的ccc DNA。若免疫系統(tǒng)無法清除受感染肝細(xì)胞，ccc DNA將長期存在于受感染肝細(xì)胞中并不斷進(jìn)行復(fù)制，這也是慢性乙肝難以完全治愈的根本原因。

在復(fù)制過程中，除了形成ccc  DNA外，受感染肝細(xì)胞還不斷地表達(dá)出一系列特定蛋白質(zhì)，上述蛋白質(zhì)被人體免疫系統(tǒng)識別為抗原（包括HBeAg（e抗原）、HBsAg（表面抗原）等），人體免疫系統(tǒng)會(huì)啟動(dòng)清除抗原的機(jī)制，并不斷攻擊產(chǎn)生抗原的受感染肝細(xì)胞甚至正常的肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟發(fā)生炎癥。通常而言，在不接受抗病毒治療的情況下，患者體內(nèi)已有大量的受感染肝細(xì)胞，并持續(xù)不斷有正常的肝細(xì)胞受到感染，而HBeAg、HBsAg等抗原還會(huì)通過進(jìn)一步抑制人體免疫系統(tǒng)中相關(guān)免疫細(xì)胞的功能，抑制人體免疫系統(tǒng)的應(yīng)答強(qiáng)度。上述過程導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)難以及時(shí)、有效、全面地清除受感染肝細(xì)胞，造成肝臟炎癥的持續(xù)惡化，最終將導(dǎo)致患者發(fā)生肝硬化和肝癌。慢性乙肝患者肝硬化的年發(fā)生率為2%-10%，代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5年生存率僅為14%～35%。此外，非肝硬化的慢性乙肝感染者的肝癌年發(fā)生率達(dá)到0.5%-1.0%，肝硬化患者肝癌年發(fā)生率則高達(dá)3%-6%，肝癌患者5年生存率僅為10.1%。上述從慢性乙肝發(fā)展為肝硬化，再到肝癌的過程，被形象地稱為“乙肝三部曲”。

乙肝進(jìn)展情況示意圖

資料來源：普華有策研究中心

近年來，癌癥已成為重要致死原因，而肝癌是主要的癌癥種類之一：2015年，全球有85.4萬例肝癌新病例和81萬例死亡病例，中國的肝癌發(fā)病率占所有癌癥發(fā)病率第4位，死亡率居于第3位。乙肝病毒感染是引起肝硬化和肝癌等末端肝病發(fā)生的主要原因，全球每年分別有30%和45%比例的肝硬化和肝癌源自乙肝病毒感染，而中國的上述比例更是高達(dá)60%和80%。

（2）慢性乙肝的檢測指標(biāo)及抗病毒治療目標(biāo)

在《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年版征求意見稿）的“治療目標(biāo)”章節(jié)中，不再提及基本的治療終點(diǎn)和滿意的治療終點(diǎn)，僅強(qiáng)調(diào)針對部分適合的患者，應(yīng)追求臨床治愈。對比兩版防治指南中，上述治療目標(biāo)的調(diào)整，說明臨床治愈已逐漸成為一線治療中追求的核心治療終點(diǎn)。

（3）兩類抗病毒治療藥物情況

A、慢性乙肝抗病毒藥物介紹

目前，慢性乙肝抗病毒藥物主要包括核苷（酸）類藥物和干擾素類藥物。其中，聚乙二醇干擾素α（Peg IFNα）（通常也被稱為“長效干擾素”，特寶生物產(chǎn)品派格賓即為一種聚乙二醇干擾素α藥物）、恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯（TDF）、替諾福韋艾拉酚胺（TAF）系我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版、2019年版征求意見稿）推薦的一線臨床用藥，歐美的權(quán)威慢性乙肝防治指南推薦意見與我國防治指南類似。其中，替諾福韋艾拉酚胺（TAF）系2019年版指南（征求意見稿）新增的推薦藥物，與替諾福韋酯（TDF）相比，該藥物改善了長期服用替諾福韋酯（TDF）可能對腎臟和骨密度造成損傷的問題，但治療效果并未出現(xiàn)顯著差異。

B、兩類抗病毒藥物作用機(jī)制情況結(jié)合感染乙肝病毒過程，為了實(shí)現(xiàn)延緩和減少肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，慢性乙肝患者的治療核心機(jī)制應(yīng)包括：

機(jī)制1：抑制乙肝病毒復(fù)制強(qiáng)度，降低正常肝細(xì)胞進(jìn)一步感染的風(fēng)險(xiǎn)；

機(jī)制2：盡可能清除體內(nèi)受感染的肝細(xì)胞，降低ccc DNA表達(dá)水平，降低惡化為肝硬化、肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。